Schack August Steenberg Krogh. Le prix Nobel.

Juste une journée avant que le Dr Frederick Banting ne soit réveillé en pleine nuit par l’idée qui lui méritera le Prix Nobel pour sa découverte de l’insuline, le professeur August Krogh, à Copenhague, au Danemark, fête son propre Nobel. Pendant la première décennie du 20e siècle, Krogh devient l’un des chercheurs en science biomédicale les plus connus au monde pour ses recherches fondamentales sur la façon dont le corps absorbe l’oxygène et élimine le dioxyde de carbone. Le Prix Nobel de physiologie et de médecine remis à Krogh récompensait son travail sur les capillaires et leur rôle dans la régulation de la circulation sanguine à l’effort. Ce fut le premier Prix Nobel décerné depuis 1914. Cet honneur amène le professeur à entreprendre une grande tournée de conférences aux États-Unis, à l’automne 1922, en compagnie de sa femme, Marie Krogh, qui est aussi une scientifique et qui vient de recevoir un diagnostic de diabète. Les Krogh se rendent à Boston au début d’octobre, où ils rencontrent le Dr Eliot P. Joslin, l’un des grands spécialistes mondiaux du diabète. Lors d’un souper privé, Joslin discute avec Marie de la découverte de l’insuline à Toronto, de son développement et de sa purification.

Le diagnostic de diabète de Marie Krogh est établi par Hans Christian Hagedorn, un jeune médecin danois qui se spécialise dans cette maladie. En 1918, il a travaillé avec un pharmacien local pour élaborer une méthode permettant de mesurer les niveaux de glycémie au moyen de très petits échantillons de sang prélevés sur le lobe de l’oreille. Hagedorn et August Krogh se rencontrent lors d’une conférence et se lient d’amitié. En 1919 et 1920, Hagedorn suit étroitement les développements de la recherche sur le diabète, publie un article sur le traitement Allen-Joslin et, en 1921, présente une thèse de doctorat sur la régulation de la glycémie. C’est en 1921 ou au début de 1922 que Hagedorn annonce à Marie Krogh qu’elle souffre de diabète, mais seule sa famille immédiate en sera informée.

Marie Krogh.

Marie Krogh est forcément intriguée par ce qu’elle apprend de Joslin au sujet de l’efficacité fulgurante de l’insuline et des dernières avancées quant à sa purification. Elle savait que des recherches étaient en cours sur l’insuline, mais la description que lui fait Joslin des récents travaux cliniques l’incitent à profiter de son voyage en Amérique du Nord pour se rendre à Toronto dans le but de se renseigner et de rendre l’insuline accessible au Danemark. Marie savait qu’une entente avait été conclue avec le conseil de recherche médicale pour produire de l’insuline au Royaume-Uni. Joslin lui mentionne que d’autres médecins à Boston ont reçu des doses. « Vous pourriez peut-être en obtenir, vous aussi », ajoute-t-il.  

Marie écrit ensuite à Hagedorn et lui envoie des détails sur ce qu’elle a appris au sujet de l’insuline, même si elle reste quelque peu sceptique. Au cours de la tournée de conférences d’August, en octobre, les nouvelles sur l’insuline commencent à circuler, suscitant l’enthousiasme de Marie. Elle visite des cliniques pour diabétiques et entend parler du recours à l’insuline, et notamment du chef du sanatorium de Battle Creek, au Michigan, qui s’est rendu à Toronto pour apprendre à préparer l’insuline afin que son propre personnel puisse produire l’extrait.

Comme Marie l’explique à Hagedorn, [TRADUCTION] « Je crois que vous serez intéressé par cette préparation, d’un point de vue pratique et théorique, et j’ai convaincu mon mari d’écrire au Dr Macleod à Toronto pour l’interroger sur sa méthode de production afin que nous puissions faire nos propres expériences au Danemark. » Étrangement, dans toute la correspondance de Marie sur l’insuline, elle omet toujours le fait qu’elle souffre elle-même de cette maladie, et ne mentionne ni Banting ni Best.

Hans Christian Hagedorn. Novo Nordisk.

Le 23 octobre, August Krogh écrit à Macleod pour l’informer de sa tournée de conférences aux États-Unis. [TRADUCTION] « J’entends partout parler de votre traitement expérimental du diabète avec l’insuline et je me demandais si vous et vos collaborateurs pourriez nous autoriser à mener également des expériences au Danemark. » Il souligne que le Dr Hagedorn est fréquemment invité à son laboratoire et qu’il est [TRADUCTION] « un éminent chercheur et spécialiste du diabète. Il a réalisé d’excellents travaux qui ne sont malheureusement publiés qu’au Danemark. Le Dr Hagedorn a notamment testé une nouvelle micro-méthode pour mesurer la glycémie qui, selon moi, est la meilleure à ce jour. »

Plus loin dans sa lettre, Krogh mentionne à Macleod que Hagedorn [TRADUCTION] « est apte à mener d’excellentes recherches avec l’insuline et, pour ma part, je m’engage à superviser les travaux si vous l’exigez. » Pour obtenir une quantité suffisante et une qualité fiable, Krogh mentionne que son laboratoire compte [TRADUCTION] « au moins un spécialiste en chimie organique possédant une grande expérience du travail de préparation et qui serait en mesure de produire de l’insuline pour notre propre usage, si vous nous fournissez les instructions requises. » En outre, Krogh juge pouvoir obtenir des tissus pancréatiques et des fonds assez facilement au Danemark. Krogh lui demande s’il peut venir le voir à Toronto à la fin de novembre, après une conférence à Cleveland. [TRADUCTION] « J’espère que le Danemark pourra avoir le privilège de participer aux travaux entourant cette nouvelle découverte exceptionnelle. »

Macleod est ravi de recevoir des scientifiques danois à Toronto, dont la visite est prévue du 23 au 25 novembre, et, comme il le mentionne à August Krogh, [TRADUCTION] « de confier certains travaux sur l’insuline aux mains du Dr Hagedorn, dont bien entendu, je connais les réalisations. » Il ajoute [TRADUCTION] « j’aimerais beaucoup vous présenter nos travaux sur l’insuline et bénéficier de vos conseils et de votre coopération. » Pendant leur séjour à Toronto, les Krogh demeurent chez Macleod et passent de nombreuses heures en réunion avec Macleod et Banting. August présente également une conférence sur les capillaires et quitte le Canada avec une autorisation officielle du comité de l’insuline de l’Université de Toronto pour préparer l’extrait en Scandinavie.

Dans un article de 1924 intitulé « Insulin: A discovery and its significance » (l’insuline, sa découverte et son importance), Krogh parle de son séjour à Toronto : [TRADUCTION] « J’ai été reçu avec les plus grands égards de tous côtés. J’ai eu l’occasion de voir non seulement comment l’insuline est produite et standardisée, mais on m’a également expliqué comment utiliser l’extrait pour traiter le diabète. On m’a aussi invité aux réunions entre les cliniciens, les chefs de la production et le comité de l’insuline. Au moment de ma visite, la production de l’insuline à partir de pancréas de mammifères présentait de nombreux problèmes, car on en tire un extrait qui laisse à désirer, non seulement sur le plan de la quantité, mais aussi de la qualité. »

Même si Krogh est d’accord avec les principes établis par le comité de l’insuline, et pense à l’origine qu’il pourra demander un brevet et obtenir le droit de contrôler la production d’insuline au Danemark, il comprend rapidement qu’il devra laisser tomber l’idée d’un brevet. [TRADUCTION] « Ce n’est pas possible, informe-t-il Macleod, puisque les médicaments ne peuvent pas être brevetés en Scandinavie. » Cependant, pour assurer le contrôle de la qualité de l’insuline, Krogh soutient qu’il doit détenir les droits exclusifs au Danemark, en Suède et en Norvège, car il ne veut pas se lancer dans une course avec d’autres compagnies de la région pour préparer et vendre l’insuline. Krogh mentionne au comité de l’insuline qu’il croit pouvoir freiner l’appétit de possibles concurrents en annonçant à la communauté médicale scandinave qu’il a l’autorisation de préparer l’insuline pour la région.

August et Marie Krogh. Novo Nordisk.

August et Marie Krogh retournent au Danemark le 13 décembre 1922. Le lendemain, August rencontre Hagedorn et d’autres pour discuter de la meilleure façon d’aller de l’avant avec la production d’insuline. Ils doivent premièrement se familiariser avec le processus de production et la normalisation de l’extrait à partir de la documentation fournie par Macleod et les laboratoires Connaught. Ils ont également besoin d’argent. Au lieu de solliciter le gouvernement danois, ce qui aurait pris trop de temps, ils approchent une compagnie pharmaceutique privée,  Løven’s Chemical Company (également appelée Leo Pharmaceutical Products), afin de former un partenariat. Marie avait déjà travaillé chez Løven. Le propriétaire de l’entreprise, August Kongsted, est prêt à payer les frais engagés pour le travail expérimental et pour lancer la production d’insuline, dans la mesure où le premier extrait obtenu s’appelle « Insulin Leo ». Le 21 décembre, après que Macleod ait envoyé d’autres détails sur la production, et qu’August Krogh et Hagedorn ait engagé un pharmacien, Norman Jensen, le groupe danois prépare son premier lot d’insuline à titre expérimental avec du pancréas de bœuf et de requin. Ce travail initial a lieu chez Hagedorn, ainsi qu’à l’institut Krogh, au laboratoire de zoophysiologie.

Le 2 janvier 1923, August Krogh prononce sa première allocution en public sur l’insuline et mentionne qu’il entend mettre sur pause ses propres travaux de recherche « afin de faire avancer ce dossier le plus possible ». Il souligne le rôle de Løven dans la fabrication de l’insuline. « Ici, comme en Amérique, le prix sera maintenu le plus bas possible. Naturellement, poursuit-il, je vous avertis qu’il faudra quelques mois, peut-être même toute une année, avant que l’insuline ne soit disponible aux cliniciens. Il y a d’importantes difficultés liées à la production de l’insuline et avant de pouvoir la fabriquer en usine, il faudra se procurer les équipements et d’autres appareils nécessaires. Par contre, souligne-t-il, je vous assure que nous déploierons tous les efforts requis pour produire un extrait efficace et non toxique le plus rapidement possible, dans des quantités qui permettront un usage thérapeutique. » Les travaux se poursuivent tout au long du mois de janvier; on utilise alors du pancréas de porc plutôt que de requin, dont l’approvisionnement est limité. Le Danemark possède une vaste industrie de transformation du porc et peut leur procurer de bonnes quantités de tissus pancréatiques. Cependant, comme le pancréas de porc est plus gras que le pancréas de bœuf ou de requin, et contient une teneur accrue en trypsine, il faut ajouter une étape et faire bouillir le pancréas dans l’alcool.

En mars, alors que la production d’insuline augmente, on commence à traiter les premiers patients diabétiques, mais pas toujours avec succès. Cependant, Hagedorn écrira au sujet d’une fillette diabétique de neuf ans : [TRADUCTION] « …. Cette enfant, qui était auparavant très passive, est maintenant vivante et alerte, on peine à la retenir. » Comme à Toronto, aux premiers jours de la production et de l’administration de l’insuline, la situation des patients qui ont besoin de l’extrait pour survivre est difficile. De nombreux patients supplient Hagedorn et Krogh de leur fournir de l’insuline, mais les scientifiques doivent rester fermes : une fois qu’un patient commence un traitement, il faut s’assurer d’avoir suffisamment d’insuline pour poursuivre le traitement, même si la production doit cesser temporairement.

Au printemps de 1923, la production d’insuline augmente de façon marquée grâce à de nouvelles installations. En mai, August Krogh et Hagedorn, ainsi qu’August Kongsted, fondent le « Nordisk Insulinlaboratorium », relevant de la Løven Chemical Company. Pour faciliter l’exportation d’insuline, Krogh, Hagedorn et Kongsted fondent ensuite une entreprise indépendante pour distribuer « l’insuline Leo », qui sera envoyée dans les hôpitaux sous forme de capsule, afin que l’on puisse la dissoudre dans une solution saline et l’injecter.

Malgré les progrès réalisés, l’insuline Nordisk contient encore des impuretés. En octobre 1923, l’embauche de Thorvald Pedersen permet d’apporter de nouvelles améliorations au processus. Thorvald est le frère du machiniste en chef du laboratoire de zoophysiologie de Krogh, Harald Pedersen, qui a créé une machine pouvant découper de fines tranches de pancréas congelé. Ces tranches tombent ensuite dans une solution d’acide-alcool glacée pour accélérer l’extraction de l’insuline. On embauche aussi la fille d’Harald pour aider à la normalisation de l’insuline. Cet apport de la famille Pedersen au sein de Nordisk contribue à améliorer considérablement la pureté et la production de l’insuline Leo, production qui s’approche de celle d’Eli Lilly en Grande-Bretagne.

Cependant, au printemps de 1924, une dispute entre Thorvald Pedersen et Hagedorn porte un coup dur à la production d’insuline en Scandinavie. Tout le monde sait qu’il est difficile de travailler avec Hagedorn et Krogh, et ce conflit avec Pedersen n’étonne personne. Les motifs particuliers de cette dispute demeurent inconnus, mais les tensions mènent Hagedorn à congédier Thorvald. La situation s’aggrave lorsqu’Harald Thorvald et sa fille quittent abruptement le laboratoire de Krogh et que Thorvald commence à produire de l’insuline dans son propre sous-sol.

Lorsque Hagedorn et Krogh ont engagé Thorvald, ce dernier a signé une déclaration selon laquelle il s’engage à ne pas utiliser ce qu’il a appris sur l’insuline dans un but concurrentiel. Cependant, son frère et sa fille n’ont pas eu à signer cette déclaration et se considèrent libres d’exploiter toutes les connaissances acquises auprès de Thorvald et leur propre expérience pour produire de l’insuline. Les deux frères Pedersen, avec d’autres membres de la famille, commencent à fabriquer leurs premières fioles d’insuline Novo stable en 1924. Harald Pedersen invente également une seringue spéciale, appelée « seringue Novo », qui permet aux patients de s’injecter eux-mêmes la bonne dose d’insuline. Cependant, les frères Pedersen ont peu d’expérience de la mise en marché. Ils proposent une collaboration à Krogh et Hagedorn, que ces derniers balaient du revers de la main, ce qui les pousse à aller de l’avant seuls. Tel que décrit dans une lettre du 16 février 1925 aux pharmaciens danois, la nouvelle entreprise des Pedersen s’appellera « Novo Terapeutisk Laboratorium » et vendra l’insuline Novo et la seringue Novo.

Krogh et Hagedorn ne peuvent pas faire grand-chose contre l’émergence de leurs rivaux en Scandinavie. La situation place Krogh dans une situation délicate face à la profession médicale, au public et aux inventeurs de l’insuline à Toronto, à qui il a promis de contrôler la production de l’insuline en Scandinavie. Cependant, lorsque Krogh relate à Macleod les efforts déployés par les Pedersen, ainsi qu’un autre ancien assistant, Gad Andersen, afin de lancer leur propre production d’insuline, Macleod lui dit de ne pas s’inquiéter. Il est convaincu que ses concurrents ne seront jamais en mesure de produire une insuline aussi pure que celle de Krogh et Hagedorn. Malgré ces assurances, Krogh craint que la concurrence en Scandinavie n’entraîne la fin d’une production locale, étouffée par une compétition beaucoup plus féroce des producteurs d’insuline d’Angleterre et d’Amérique dont les marchés intérieurs sont plus vastes et mieux protégés.

Pendant ce temps, Krogh et Hagedorn fondent le Nordisk Insulin Laboratory en juillet 1924, à titre d’institution indépendante par charte royale, et dont Hagedorn est nommé directeur. La production d’insuline a le vent dans les voiles au Danemark. De tous les laboratoires dans le monde, Nordisk est le seul, à l’exception des laboratoires Connaught à Toronto, à vendre son insuline à un aussi bon prix. Les profits découlant des ventes de Nordisk sont réinvestis dans la Nordisk Insulin Foundation, établie en décembre 1926, pour financer des études cliniques et scientifiques en physiologie, en endocrinologie et sur le métabolisme (August Krogh en est le premier président). L’avance de Nordisk en ce qui a trait à la production et la distribution d’insuline lui permet de bien s’établir partout en Scandinavie, avant même que Novo puisse lancer ses opérations. La stratégie de croissance de Novo doit donc se limiter aux marchés d’exportation en Europe et ailleurs. Les deux entreprises prennent rapidement de l’expansion et demeureront rivales pendant des décennies. En 1989, elles fusionneront pour former Novo Nordisk Pharmaceuticals Inc., qui deviendra le plus grand producteur d’insuline et de produits destinés aux diabétiques dans le monde.

Laboratoire Novo Terapeutisk, c.1920s. Novo Nordisk.
Nordisk a établi ses premiers bâtiments d’usine à Gentofte, au Danemark, 1927. « Novo Nordisk History », Novo Nordisk.