FRANÇAIS PROCHAINEMENT.

The discovery and the development of insulin in the early 1920s by a team of scientists in Canada saved the lives of people suffering from diabetes all over the world and continues to have impact on the lives of diabetics today. It is a UNESCO recognized historic milestone and remembered every year on 14 November, World Diabetes Day (also Frederick Banting’s birthday!). This timeline will tell the story of the discovery, the people involved, and insulin’s impact in Canada and globally.

To read more in-depth historical articles about the events during the early history of insulin, follow the links throughout the timeline or start here.

En 1920, à la veille de la découverte de l’insuline, le Canada émergeait à peine de quatre années de guerre tumultueuses. Les derniers mois de la Première Guerre mondiale, terminée le 11 novembre 1918, coïncidaient au pays avec les énormes souffrances causées par la pandémie de grippe mondiale de 1918-1919. Au terme de la pandémie, en 1919, le gouvernement fédéral avait mis en place un ministère national de la Santé. Par ailleurs, d’importants conflits de travail éclataient, dont le plus spectaculaire fut la grève générale de Winnipeg.

En 1920, un diagnostic de diabète était essentiellement une condamnation à mort, en particulier pour un enfant présentant la forme rapide du diabète (plus tard qualifié de « type 1 »). L’espérance de vie était généralement inférieure à un an à compter de la date d’un tel diagnostic. Le diabète se manifestant plus lentement, surtout chez les adultes et plus tard défini comme celui de « type 2 », était plus facile à contrôler, mais il restait mortel dans de nombreux cas.À l’époque, il n’existait pas de définition exacte du diabète, car les méthodes de diagnostic étaient incertaines et changeantes, tout comme les procédés statistiques. Il était donc impossible de savoir combien il y avait de diabétiques au Canada ou ailleurs. D’après la meilleure estimation, entre 0,5 et 2,0 % des habitants des pays industrialisés étaient atteints de diabète en 1920. Dans les sociétés plus prospères et bien nourries, la maladie semblait plus répandue. En fait, en 1920, le diabète était surtout présent dans les pays les plus riches, notamment aux États-Unis et en Allemagne, ainsi qu’au Canada. En-savoir plus.

31 octobre 1920

Aux petites heures du 31 octobre 1920, à London, en Ontario, le Dr Frederick G. Banting, 28 ans, s’est réveillé en sursaut. Il avait eu un éclair de génie pour une nouvelle expérience visant à isoler l’insaisissable sécrétion interne du pancréas comme moyen de traiter le diabète.

Banting, qui avait également lu des articles sur le métabolisme des glucides et le diabète, s’était endormi peu de temps après avoir lu l’article de Barron. Après quelques heures de sommeil perturbé, il s’était réveillé avec une idée fascinante, qu’il s’est empressé de noter dans un carnet :  

Banting's original handwritten note about his idea, which reads: "Diabetus - Ligate pancreatic ducts of dog - Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets - Try to insolate the internal secretion of these to relieve glycosuria"
« Diabète – Ligaturer les conduits pancréatiques de chiens – Garder les chiens en vie jusqu’à ce que les acini dégénèrent en quittant les îlots – Essayer d’isoler la sécrétion interne de ceux-ci pour soulager la glycosurie » [University of Toronto; The Discovery and Early Development of Insulin]

How did Banting get here? Explore his life story.

7 novembre 1920

Le Dr Frederick Banting ne savait pas vraiment à quoi s’attendre de sa rencontre avec le Dr John J. R. Macleod (1876-1935), chef du département de physiologie de l’Université de Toronto, le 7 novembre 1920.

Les résumés ultérieurs de Banting et Macleod sur la découverte de l’insuline, rédigés en septembre 1922, ne fournissaient pas tous les détails de cette première discussion. Banting avait néanmoins noté que Macleod s’était assis sur sa chaise et avait fermé les yeux pendant qu’il réfléchissait quelques minutes. Il avait ensuite dit : « Cela pourrait être le moyen de se débarrasser de la sécrétion externe. » À sa connaissance, avait continué Macleod, cette méthode n’avait jamais été expérimentée auparavant. « Cela vaudrait la peine d’essayer […] Nous aurions des résultats négatifs d’une grande valeur physiologique. »

En-savoir plus.

Dr. Frederick Banting, circa 1922 [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]
Dr. John J.R. Macleod, circa 1923 [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]

Le 8 mars 1921, Banting avait écrit à Macleod, lui suggérant qu’il pouvait demeurer à Toronto de mai à juillet, si l’offre était toujours valable. Il obtint cette réponse de Macleod le 11 mars : « Je serais heureux que vous veniez ici le 15 mai, comme vous l’avez suggéré, pour voir ce que vous pouvez faire avec le problème du diabète pancréatique, dont nous avons parlé. »

Transcription

Cher Dr Banting, 

            Je serais heureux de vous accueillir à Toronto le 15 mai prochain. Comme vous l’avez suggéré, j’aimerais voir ce que vous êtes en mesure de faire pour régler le problème du diabète pancréatique donc nous avons discuté. Je doute qu’il soit raisonnable de tenter toute intervention avant les fêtes de Pâques; entre Pâques et le 18 mai, il est fort probable que personne ne soit intéressé à rester ici pour superviser les animaux. Comme vous le savez, cette supervision est d’une importance primordiale dans des expériences de ce type. Entre ces dates, tout le personnel des laboratoires sera amené à se concentre sur les examens, les détails et les autres activités qui ponctuent la dernière portion de la session. Je pense qu’après le 15 mai, vous pourriez vous adonner à votre travail en toute liberté et mener vos expériences selon votre bon gré. 

Veuillez agréer de l’expression de mes meilleurs sentiments 
J. Macleod

Mai 1921 – Banting et Best

Bien que Macleod ait guidé Banting dans la préparation d’un plan de recherche et l’utilisation de techniques chirurgicales, il savait que le jeune chirurgien aurait besoin d’aide pour tester les taux de glycémie ainsi que ceux d’azote et de sucre dans l’urine. Il avait donc invité deux de ses meilleurs chercheurs à rencontrer Banting. Charles Best et Clark Noble étaient tous deux étudiants en quatrième année des cours de physiologie et de biochimie, avec mention d’excellence. Ils avaient travaillé pour Macleod en tant que chargés de travaux pratiques et assistants de recherche. Best et Noble étaient de bons amis et avaient besoin d’un travail d’été. Banting pouvait cependant recourir aux services d’un seul assistant, et Macleod ne pouvait se permettre d’en rémunérer qu’un, de la mi-mai à la fin juin. L’autre aurait pu être embauché en juillet et en août, s’il le fallait. Best et Noble avaient décidé de tirer au sort pour décider qui travaillerait en premier avec Banting; Best avait gagné.

Charles Best circa 1918 [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]

La première tâche entreprise par Banting et Best à leur arrivée au bâtiment médical de l’Université de Toronto, le matin du 17 mai 1921, avait été le nettoyage de la salle d’opération pour animaux du département de physiologie.

The Medical Building at the University of Toronto [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]

La travaille commence

17 mai 1921 – La première pancréatectomie, exécutée le 17 mai, avait duré environ 80 minutes et le chien s’était rétabli. C’était une opération en deux étapes qui avait laissé une petite partie du pancréas intacte. Une semaine plus tard, Banting et Best retirèrent la partie restante pour observer l’apparition du diabète chez ce chien. Le lendemain, ils opérèrent deux autres chiens, et tous deux étaient morts, le premier en raison d’une surdose d’anesthésique et le second à la suite d’une hémorragie. Deux jours plus tard, Banting et Best opéraient un troisième chien. Celui-ci survécut à l’intervention chirurgicale, mais mourut le 21 mai. À ce moment-là, le premier chien opéré était aussi mort.

28 may 1921 – Heureusement, l’intervention suivante, sur le chien n° 387, avait été couronnée de succès. Best avait pu commencer une série de tests, suivis le 28 mai par l’ablation du segment restant du pancréas. Comme Best et Banting l’avaient prédit, l’animal avait développé des symptômes de diabète (une glycémie élevée et du sucre dans les urines), et il mourut le 1er juin – non seulement à cause du diabète, mais aussi d’une infection abdominale. Ce premier travail expérimental s’était déroulé plus ou moins comme prévu.

À la mi-juin, après quatre semaines de travail, les choses semblaient bien se dérouler. Deux chiens dont le pancréas avait été retiré guérissaient, et sept autres qui avaient subi une ligature des conduits se portaient bien. Banting et Best devaient maintenant patienter quelques semaines afin de pouvoir entreprendre la troisième partie, la plus critique, de leur travail expérimental, celle durant laquelle ils prépareraient leur premier extrait pancréatique à tester sur des chiens diabétiques. Ils devaient attendre que le pancréas ligaturé dégénère suffisamment dans chacun des chiens avant de le retirer; il fallait absolument qu’il n’y ait aucune sécrétion externe dans le tissu pancréatique endommagé.

Juillet 1921 – Au début du mois de juillet, Banting et Best s’apprêtaient à vérifier le degré de détérioration des pancréas de sept chiens dont les conduits avaient été ligaturés. En ouvrant le premier chien, Banting avait été surpris de découvrir que le pancréas semblait tout à fait normal. Il pensa que quelque chose avait dû mal tourner. Il avait ensuite ouvert tous les autres chiens ligaturés, mais constata que la ligature avait tenu seulement pour deux d’entre eux, provoquant une dégénérescence du pancréas. Banting avait d’abord utilisé du catgut (cordage en boyau) pour les ligatures, qui, de toute évidence, s’étaient desserrées. À l’aide de soie, Banting avait dû à nouveau, minutieusement, ligaturer les canaux pancréatiques de cinq chiens. Pour ajouter à la frustration, deux de ces chiens moururent dans la journée qui suivit les interventions. Deux autres, dont le pancréas avait été retiré, succombèrent aux infections aggravées par la chaleur. Ce fut, pour Banting et Best, une semaine catastrophique, qui laissait l’ensemble du projet de recherche non loin de l’échec total. Les deux avaient décidé de prendre toute la fin de semaine pour se reposer et se ressaisir.

30 juillet 1921 – Le 30 juillet, Banting avait retiré le pancréas nettement dégénéré du chien n°391 et procédé, avec Best, à la préparation d’un premier extrait pancréatique. Macleod avait laissé des instructions détaillées.

Le même jour, le chien no 410 avait été le premier à subir une injection d’extrait pancréatique. Après l’injection de quatre centimètres cubes (cm3) de l’extrait, le taux de sucre dans le sang de ce chien était passé de 0,20 à 0,12 en une heure.

1 août 1921 – Le 1er août, le chien no 406 était dans le coma et au seuil de la mort lorsque Banting lui administra 8 cm3 de l’extrait. Son taux de glycémie était de 0,50, mais il avait chuté à 0,42 dans l’heure suivante, et le chien s’était même levé pour se promener. Le taux était ensuite descendu à 0,30, mais le chien finit par retomber dans le coma avant de mourir. Banting et Best estimaient tout de même qu’il avait été plutôt impressionnant de voir le chien sortir du coma, se lever et marcher. 

Banting and Best on the roof of the Medical Building with Dog #408.
Banting and Best on the roof of the Medical Building with Dog #408. [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]

4 August 1921 – Le chien no 408 avait reçu une injection de 5 cm3, réduisant sa glycémie de 0,26 à 0,16 en 35 minutes. Un résultat similaire avait été obtenu lors d’une injection ultérieure, et le chien était cette fois demeuré en bonne forme.Le 4 août, constatant l’efficacité de l’extrait pour un chien diabétique en bon état, Banting et Best y faisaient référence une première fois sous le nom « isletine ».

Après avoir réussi à administrer des injections toutes les heures, Banting et Best essayèrent d’injecter une dose beaucoup plus importante, dont les résultats furent alarmants. Le chien no 408 était soudainement devenu inerte, voire mourant. Banting et Best tentèrent de le ranimer, mais il mourut après un léger regain d’énergie. La cause du décès semblait avoir été une infection généralisée. Malgré la fin abrupte du chien no 408, Banting et Best avaient beaucoup appris sur l’« isletine » et ses propriétés anti-diabétiques, et ils étaient impatients d’envoyer un rapport à Macleod.

9 août 1921 – Dans sa lettre du 9 août à Macleod, Banting rapportait avec beaucoup d’enthousiasme que l’extrait entraînait « invariablement » une réduction de la glycémie. Mais il avait aussi beaucoup de questions et tenait vraiment à poursuivre le travail dans un laboratoire mieux équipé. En particulier, Best et lui avaient besoin d’une aide accrue pour s’occuper des animaux, de même que de meilleures installations pour leurs opérations.

Transcript

Dear Prof McLeod [sic]:-

I have so much to tell you and ask you about that I scarcely know where to begin. I think you will be pleased when you see how the problem is unrolling from one end & rolling up at the other.

At present I can honestly state my opinion that 1/ the extract universally causes a decrease in the percentage of blood sugar & in the excretion of sugar in diabetic dogs. 2/ That it is active at least for four days if kept cold. 3/ That it is destroyed by boiling. 4/ That extracts of spleen & liver at least, prepared under similar conditions, have no such action. 5/ The clinical aspect of the animal is improved by the extract. Thus far is unrolled.

The number of problems that are presenting themselves is becoming greater & greater. Some of them I would wish to present for your approval.

  1. The securing of the most active and concentrated forms of the substances (which Best & I call « Isletin ») by testing the effect obtained from various positions of the degenerated gland & at the various periods after ligation of the ducts.
  2. After securing the most active product an investigation of its chemical properties. (The extract used was neutral to litmus, we are going to try acid & alkali extracts next dog)
  3. Is it destroyed by Typrin? (I would like to repeat Kleiner’s experiment.
  4. Can a dog be kept alive by the use of an extract with the pancreas removed?
  5. The whole problem of tissue grafting.
  6. Is the substance universal in the animal kingdom in regard to carbohydrate metabolism & all it act in other species.
  7. Its relation to fat metabolism (our animals lost weight progressively & rapidly & no fat was found at autopsy)
  8. Relation of diabetus [sic] & infection
  9. Relation to glycosurea [sic] & other forms of diabetus [sic]
  10. Relation of the extract to sugar infections
  11. Relation of the extract to its internal secretions
  12. Relation to thirst & huger (water metabolism) (vol of urine decreased after infections and while under the influence & after the very large doses in 408, excretion ceased)
  13. Embryology
  14. Its clinical application
  15. Where & in what manner does the substance act

I am very anxious that I be allowed to work in your laboratory and yet especially during the hot weather we have been so greatly hampered by infection despite our utmost care, and since we have lost so many dogs, I strongly desire more help to keep the place clean & gloves & gowns & a thorough fitting up of our operating room. I told Dr. Starr of my difficulties and he has secured the use of the surgical research operating room (for operations only) and I will take the dogs down & bring them back when the operation is over. We have only two dogs left with ducts tied. I would like to do about ten so as to have a supply of the extract for you when you return. I have told Dr. Starr all about my results and he advised me to go ahead so I will proceed slowly and if I do not hear from you I will take it that I have your permission. Please let me knoww as soon as possible your wishes. I will not proceed immediately however as I am going to London Ont. to close up my affairs and have them off my mind. And that will give this letter time to get to you.

Mr. Best has expressed the desire to work with me and I should be more than pleased to have him. His work as been excellent and he is absolutely honest, careful, and impartial, and has taken a great interest in the work. He has assisted me in all the operations and taught me the chemistry so that we work together all the time & check up each others readings.

I hope that you will be able to make out our report. Hoping to hear from you soon and eagerly awaiting your return.

Yours very sincerely,
F. G Banting.

11 août 1921 – Le 11 août, attendant toujours une réponse de Macleod, Banting avait entamé avec Best une nouvelle série d’expériences, travaillant 24 heures sur 24 pendant plusieurs jours. Le but était de retirer les pancréas de deux autres chiens, de donner de l’isletine à l’un d’eux (le chien no 92) et de comparer les effets avec l’état du chien no 409, qui, ne recevant pas l’extrait, était utilisé à des fins de contrôle expérimental. Après une première réaction lente à l’extrait, le diabète du chien no 92 était resté bien contrôlé pendant les 20 jours suivants, tandis que l’état du chien no 409 n’avait cessé de dépérir, jusqu’à la mort. Entre-temps, le chien no 92 avait reçu une surdose de l’extrait, ce qui, comme prévu, avait fait baisser son taux de sucre dans le sang à un niveau inférieur à la normale. Ce chien, un colley jaune, était en fait devenu une sorte d’animal de compagnie dans le laboratoire. 

17 août 1921 – Comme le montrent clairement les notes de Banting et de Best, ainsi que leurs comptes rendus ultérieurs, ce fut un moment inoubliable pour les deux hommes – un moment à la fois intense, productif, passionnant et marqué par le resserrement de leurs liens.Le 17 août, Banting et Best décidèrent de procéder à différentes expériences avec le chien n° 92, qui était très fringant et se portait bien. L’une d’entre elles consistait à retirer le pancréas entier du chien et à en préparer un extrait, plutôt que de commencer par un pancréas dégénéré. Lorsqu’ils donnèrent au chien no 92 des injections de ce type d’extrait, l’effet a semblé similaire : un graphique indiquait une réduction de la glycémie aux niveaux atteints avec l’extrait préparé à partir d’un pancréas dégénéré.

Banting et Best avaient ensuite essayé une autre technique que la ligature des conduits. Ils avaient stimulé le pancréas avec une hormone appelée la « sécrétine », produite dans le duodénum (la partie supérieure de l’intestin grêle).

20 août 1921 – Il était compliqué d’obtenir de la sécrétine brute, puis de l’injecter lentement dans le pancréas pendant quatre heures, jusqu’à ce que la production de suc pancréatique s’arrête. Mais Banting voulait tenter l’intervention chirurgicale, si bien que Best et lui avaient un extrait à tester sur le chien no 92. Lorsqu’il reçut la première injection ce samedi soir, le chien fut très malade. Toutefois, le dimanche matin, au retour de Banting et de Best au laboratoire, il sautait de sa cage avec excitation et courait partout. Ce fut une scène mémorable pour Banting, qu’il a d’ailleurs associée plus tard à l’un des plus grands jours de sa vie.

22 août 1921 – Du 22 août jusqu’à la fin du mois, Banting et Best menèrent d’autres expériences avec le chien no 92, notamment la préparation d’un extrait à partir du pancréas d’un chat en suivant le processus de stimulation de la sécrétine. Cet extrait a cependant plongé le chien dans un état de choc, ce qui mit fin à la réalisation d’expériences plus approfondies dans cette direction.

Banting and Best's laboratory.
Banting and Best’s laboratory. [University of Toronto Archives. Accession # A1965-0004]

31 août 1921 – Le chien no 92 survécut et s’accrocha à la vie neuf jours de plus, son taux de sucre dans le sang augmentant lentement et son état s’aggravant jusqu’à sa mort définitive le 31août. « J’ai vu des patients mourir sans jamais verser une larme, écrivit plus tard Banting. Mais j’ai voulu être seul quand ce chien est mort. Les larmes jaillissaient et c’était plus fort que moi. »

23 septembre 1921 – La lettre de Macleod était enfin arrivée. Leurs recherches avaient tellement progressé depuis qu’il avait écrit à Macleod, le 8 août. Macleod se réjouissait certes de leurs progrès, mais il leur conseillait de faire preuve de prudence et de ne pas être trop confiants quant à leurs résultats. Il ne doit subsister « aucun risque d’erreur », avait-il souligné. « Si vous parvenez à prouver à la satisfaction de tous que de tels extraits ont vraiment le pouvoir de réduire le taux de glycémie en présence d’un diabète pancréatique, vous aurez énormément accompli. » Mais, avait-il ajouté, « il est souvent très facile dans le domaine de la science de ne considérer que son point de vue, et bien difficile d’accumuler de solides preuves que d’autres ne pourront pas faire tomber ».

1 octobre 1921 – Le 1er octobre, Dr Velyien Henderson, professeur de pharmacologie, avait obtenu pour Banting un poste de conférencier spécial au département de pharmacologie, avec un salaire de 250 $ par mois, ce qui était fort raisonnable. Pour sa part, Macleod avait trouvé une pièce assez grande pour deux cages à chiens et un bureau de laboratoire, et il avait également pris des dispositions pour que Banting (150 $) et Best (170 $) soient payés rétroactivement. En fait, Macleod avait été assez cordial et serviable après leur échange tendu. Comme Banting le nota plus tard : « Je pensais l’avoir peut-être jugé trop sévèrement. »

Au début du mois d’octobre 1921, l’excitation était à son comble. Banting, Best et Macleod étaient très confiants. Le succès des travaux réalisés avec des extraits pancréatiques avait jusqu’alors suscité beaucoup de questions nouvelles, incitant Banting et Best à explorer de nombreuses avenues différentes. Macleod tenta cependant de modérer leur enthousiasme et leur conseilla de rester concentrés sur la résolution des problèmes en suspens que posait la confirmation de l’efficacité des extraits pancréatiques dans le contrôle du diabète. En savoir plus.

4 octobre 1921

Une possible solution de rechange apparut grâce à une connaissance de Banting : le Dr John G. FitzGerald, directeur des Connaught Laboratories, des laboratoires spécialisés dans les antitoxines, à l’Université de Toronto. Pendant la Première Guerre mondiale, cette entreprise avait pris de l’expansion et intégré un site agricole là où se trouve aujourd’hui la limite nord de Toronto. C’était à la « ferme » de Connaught qu’était préparé le vaccin contre la variole, et des veaux étaient mis à contribution pour sa production. Le canal pancréatique d’un veau pouvait sans doute être ligaturé pour isoler la sécrétion interne, estimaient les chercheurs. Le 4 octobre, Banting et Best visitaient la ferme pour tenter une ligature du canal pancréatique sur un veau. Celle-ci n’a pas réussi, car le veau est mort sous l’effet de l’anesthésie. Cette expérience, bien que frustrante, a engendré d’autres idées.

Banting et Best se sont alors lancés dans une vaste recherche à la bibliothèque de médecine, consacrant beaucoup de temps à la lecture d’articles de journaux sur le diabète et le pancréas ainsi qu’à la consignation de notes sur des fiches. Contrairement à Best, Banting ne correspondait pas au chercheur médical typique du milieu universitaire. Il avait un penchant pour la pratique, et il était donc animé par le désir de tester l’extrait sur des personnes diabétiques.

14 novembre 1921 – Jour du 30e anniversaire de Banting. Banting et Best donnaient une conférence au club de lecture (Journal Club) du département de physiologie et à un public restreint, composé d’étudiants, de professeurs et de membres du personnel. La présentation semblait bien se dérouler et fut rehaussée, au cours de la discussion, par une suggestion importante du Dr N. B. Taylor. Celui-ci pensait qu’une expérience de longévité obtenue avec un extrait donné régulièrement à un chien diabétique sur une période prolongée serait utile.

16 novembre 1921 – Vers 2 heures du matin, Banting s’éveilla après un sommeil agité avec une idée, suscitée par le souvenir d’une expérience vécue à la ferme de son père, à Alliston, en Ontario : le bétail qu’il aidait à abattre. Il avait récemment lu que les cellules des îlots pancréatiques étaient plus concentrées chez les nouveau-nés parce que les sucs digestifs comme la trypsine, une enzyme, n’avaient pas encore empoisonné la sécrétion interne. De par son expérience de l’agriculture, Banting savait également que les vaches en gestation étaient plus voraces et prenaient plus de poids, et qu’il fallait considérer cet aspect avant l’abattage. Il a donc eu l’idée de recueillir des tissus du pancréas de veaux fœtaux prélevés sur des vaches tout juste abattues, plutôt que d’essayer de provoquer des avortements chez des chiens. Dès le lendemain, Banting et Best se rendaient dans un abattoir local et revenaient à leur laboratoire avec neuf pancréas de veaux fœtaux pour en préparer un extrait sans délai. Ils ont donc administré l’extrait au chien n°27 et vu sa glycémie passer de 0,30 à 0,20 en 20 minutes. Des injections supplémentaires ont fait baisser le taux à 0,08, et des tests effectués 24 heures plus tard ont montré que l’urine du chien était exempte de sucre. Cette nouvelle approche signifiait que plus aucune ligature des conduits ne serait désormais nécessaire. De plus, on ne manquerait plus jamais d’extraits. Les abattoirs pourraient fournir tous les pancréas fœtaux dont Banting et Best auraient besoin.

17 novembre 1921 – Avec un approvisionnement constant en extraits, Banting et Best purent enfin se concentrer sur une expérience de longévité. Le chien n°33, autrement connu sous le nom de « Marjorie », était au cœur de cette expérience. Banting et Best procédèrent au retrait du pancréas de ce chien

23 November 1921 – Entre-temps, Banting et Best avaient veillé à améliorer la pureté de l’extrait en ajoutant une dernière étape de filtration à partir de porcelaine non émaillée (un « filtre de Berkefeld »), qui permettait de capter les bactéries et d’assurer la stérilité. Ce procédé avait cependant pour effet de réduire la puissance. Le 23 novembre, plus confiants et un brin audacieux, Banting et Best osèrent s’injecter, l’un et l’autre, de petites doses de 1,5 c.c. (environ 1/3 de cuillère à thé) d’extrait. « Aucune réaction », indiquait la brève note de Banting et de Best.

7 decembre 1921 – Le 6 décembre, Banting et Best franchissaient une nouvelle étape importante en essayant d’utiliser de l’alcool, au lieu d’une solution saline, dans la préparation de l’extrait de veau fœtal. Ils savaient que l’alcool s’évapore à une température beaucoup plus basse que l’eau et, en outre, peut se dissoudre et éliminer certaines des impuretés contaminantes des solutions d’extraction. Le 7 décembre, l’extrait préparé avec la méthode à l’alcool fonctionna bien avec le chien n°23 et Marjorie. Quant à l’utilisation de l’alcool, Banting et Best conclurent que l’agent actif dans le pancréas fœtal devait y être soluble, car il le serait également dans le tissu pancréatique frais d’une vache adulte.

8 December 1921 – Banting et Best retirèrent le pancréas du chien n°35 et procédèrent à la préparation d’un extrait en utilisant la méthode d’extraction à l’alcool.

11 December 1921 – Le chien n°35 reçut une injection d’extrait préparé à partir de son propre pancréas entier. Le taux de glycémie de l’animal passa de 0,38 à 0,18 en quatre heures. Il était évident que l’alcool était efficace pour extraire la sécrétion interne de tout le pancréas. Plus besoin de pancréas fœtaux. La recherche pourrait progresser en utilisant des pancréas entiers frais et facilement disponibles qui proviendraient de bovins.

12 December 1921 – Ces récentes percées incitèrent Macleod à inviter officiellement le Dr James Bertram Collip à rejoindre l’équipe de recherche sur les extraits pancréatiques afin qu’il puisse mettre à profit ses compétences spécialisées en biochimie pour poursuivre le développement et la purification de l’extrait. Basé dans un laboratoire du bâtiment de pathologie de l’Hôpital général de Toronto, Collip amorça ses travaux sur le pancréas de bœuf entier.

Portrait of Dr. J. B. Collip
Dr. J. B. Collip, c. 1920 [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]

Au même moment, Banting et Best tentaient également de purifier l’extrait de bœuf entier. Ils expérimentèrent la dialyse et l’utilisation du toluène, un hydrocarbure clair qui sent le diluant à peinture, après évaporation alcoolique, afin d’éliminer de l’extrait les impuretés sous forme de matières grasses. Banting et Best préparèrent une grande quantité de leur extrait, mais au moment d’effectuer des tests, ils constatèrent qu’il manquait de puissance, d’après des résultats obtenus sur des chiens diabétiques. Cependant, ils avaient encore un extrait qu’ils savaient puissant et, le 21décembre, ils décidèrent de l’essayer sur un collègue médecin, le Dr Joseph Gilchrist, qui souffrait de diabète. Ils administrèrent l’extrait par une sonde gastrique plutôt que par injection. Pour Banting et Best, cela valait la peine d’essayer en raison de la santé déclinante de Gilchrist. L’extrait n’a toutefois eu aucun effet sur Gilchrist, ni positif ni négatif.

Christmas 1921 – Les frustrations de Banting et Best ne diminuèrent pas, si bien que les chercheurs décidèrent de faire une pause pour Noël. Mais Collip, de son côté, faisait des progrès importants. Il avait pu utiliser un distillateur sous vide pour faire évaporer l’alcool de la solution d’extrait, bien que partiellement seulement. Une filtration suivait ce procédé. L’extrait ainsi obtenu fut très efficace pour réduire le taux de sucre dans le sang de l’airedale-terrier. Collip avait également testé l’urine du chien et constaté que l’extrait le laissait complètement sans sucre ni cétone. Cette découverte marqua une autre étape importante. 

28-30 December 1921 – Thirty-Fourth Annual Meeting of the American Physiological Society, held in New Haven. Banting hoped the New Haven meeting on December 30th would be a triumph, but, at least for him, it proved to be especially disappointing. His nerves got in the way of giving a convincing presentation and Macleod felt the need to step in and rescue him. There was a who’s who of diabetes specialists in attendance, including Dr. Joslin and Dr. Frederick Allen, and they posed some tough questions. 

This is an abstract of the paper, delivered by F. G. Banting on December 30th, entitled ‘The Beneficial Influences of Certain Pancreatic Extracts on Pancreatic Diabetes.’ J. J. R. Macleod, a member of the American Physiological Society, was chair of the session. [University of Toronto, The Discovery and Early Development of Insulin]

Transcription

The internal secretion of the pancreas. F. G. Banting, C. H. Best, and J. J. R. Macleod.

The hypothesis underlying our experiments was that the usual extracts of pancreas do not satisfactorily demonstrate the presence of an internal secretion acting on carbohydrate metabolism, because this is destroyed by the digestive enzymes also present in such extracts. To circumvent this difficulty we have taken advantage of the fact that the acinus, but not the insular cells become degenerated in seven to ten weeks after ligation of the ducts.
A neutral or faintly acid extract of the degenerated gland, kept at a low temperature, was therefore prepared and its effect on pancreatic diabetes investigated. Ten weeks after ligation of the pancreatic ducts the degenerated gland was removed was removed and extracted with ice-cold Ringer’s solution. This extract injected intravenously or subcutaneously invariably caused marked reduction of the percentage of sugar in the bloo and the amount of sugar excreted in the urine. Extracts of liver, spleen or boiled extract of degenerated pancreas have no effect.
Further investigations have shown the following: a, incubation of the extract, in alkaline reaction, for 2 hours with pancreatic juice removes its effect; b, glucose given intravenously or per os is administered; c, the clinical conditions of he animal is improved by the extract; d, hemoglobin estimations before and after administration of the extract are identical; e, neutral extract kept in cold storage retains its potency for at least seven days; f, subcutaneous injections have a less rapid but more prolonged effect. Rectal injections are not effective
The experiments have been repeated on ten animals several of which were under observation for over 2 weeks.

Macleod dût faire face à un scepticisme considérable de la part des spécialistes présents dans l’assistance, mais l’un d’entre eux, le Dr George Clowes, directeur de recherche chez Eli Lilly & Co. d’Indianapolis, en Indiana, se montra impressionné par ce qu’il entendit. Il s’était approché par la suite de Macleod, lui proposant la collaboration d’Eli Lilly pour l’aider à développer l’extrait. La proposition fit l’objet de discussions avec Banting et Macleod, mais ceux-ci déclinèrent poliment l’offre, car les travaux n’étaient pas suffisamment avancés pour envisager une préparation commerciale. Néanmoins, ils garderaient la proposition de Clowes à l’esprit

10 January 1922 – Best prépara un extrait de pancréas de bœuf entier en utilisant la méthode mise au point en décembre, qui intégrait l’utilisation d’un distillateur sous vide selon le procédé développé par Collip. Les chercheurs avaient testé sa puissance sur un chien, puis s’étaient fait de petites injections pour s’assurer que l’extrait était sans danger.

11 January 1922 – , ils apportèrent un flacon de l’extrait de l’autre côté de la rue, à la clinique diabétique de l’hôpital et ils administra 15 c.c. de l’extrait par une injection sur chacune des fesses de Thompson, de 7,5 c.c. Les résultats du « sérum de Macleod », comme l’indiqua le graphique de Thompson, furent certes positifs, mais décevants pour Banting, Best et Macleod. Il y avait bien eu une baisse de 25 % de la glycémie ainsi qu’une réduction du sucre dans l’urine, mais l’effet modeste de l’extrait ne l’emportait pas sur la réaction à celui-ci. Un abcès stérile s’était développé à l’un des points d’injection, causé par des impuretés restées dans l’extrait, et non à cause d’un quelconque agent infectieux.

14 janvier 1922 –  Le Toronto Star publiait un article sur le premier essai humain

A brief article from the Toronto Star. [University of Toronto, The Discovery of Insulin at the University of Toronto]

Headline Transcription

Work on diabetes shows progress against disease

Toronto medical men hoping that cure is close at hand

A boy is treated

Effect of first treatment was so good that injections are continued

16 janvier 1922 – Collip découvrit qu’à une certaine limite de la concentration d’alcool (un peu plus de 90 %), il pouvait obtenir la sécrétion interne sous la forme la plus pure jamais vue jusqu’alors.

23 janvier 1922 – Le traitement de Leonard Thompson fut repris avec l’extrait de Collip. L’adolescent n’avait reçu que le seul traitement à l’insuline de l’extrait de Banting et Best, et il était revenu à un traitement basé sur le régime alimentaire. Cette fois, après l’injection de l’extrait de Collip, l’effet fut assez spectaculaire; le taux de glycémie (sucre dans le sang) chuta et celui de glycosurie (sucre dans l’urine) devint presque nul. Leonard fit des progrès rapides, devenant plus actif et plus fort, et ayant meilleure mine. De plus, il n’y eut pas d’abcès ni d’autres effets secondaires. Cette fois, l’extrait pancréatique avait manifestement fonctionné.

25 janvier 1922 – Pour éviter un tel dénouement, FitzGerald put officialiser par écrit un accord de recherche et développement fondamental entre Connaught et Banting, Best, Collip et Macleod. Daté du 25 janvier 1922 et signé par les quatre hommes, ainsi que par le président du comité Connaught de l’Université de Toronto, Albert E. Gooderham, l’accord était basé sur deux conditions essentielles : premièrement, les collaborateurs devaient accepter de ne pas déposer de brevet auprès d’une société pharmaceutique commerciale pendant une période de collaboration initiale avec Connaught; deuxièmement, aucune mesure qui entraînerait une modification à la politique concernant les travaux de recherche ne serait autorisée à moins d’un négociation préalable entre FitzGerald et les quatre collaborateurs.

En février 1922, six autres patients diabétiques de l’Hôpital général de Toronto étaient traités avec succès grâce à cet extrait – un exploit réalisé de concert avec le Dr Gilchrist.Throughout the Spring, more patients would be treated with insulin. Read about some of them here.

Teddy Ryder, before and after insulin treatment. [Banting House National Historic Site]