Produire de l’insuline (2)
Le 23 juillet 1922, le Dr Frederick Banting se désespère de ne pas avoir d’insuline lorsqu’il embarque dans un train à Toronto à destination d’Indianapolis. Plusieurs événements provoquent cette pénurie, notamment des obstacles inattendus qui limitent considérablement son approvisionnement en tissus pancréatiques, ainsi que les limites des équipements de production aux laboratoires Connaught et la qualité de l’insuline produite, mise en doute par le Dr George Clowes d’Eli Lilly lors de sa visite des laboratoires. En outre, Charles Best et J.J.R. Macleod sont tous deux absents de Toronto, laissant Banting faire face à la crise, et surtout répondre aux besoins en insuline de trois jeunes patients diabétiques américains qui viennent d’arriver à Toronto : Ruth Whitehall, Myra Blaustein et Teddy Ryder.
La crise de l’insuline à Toronto atteint son paroxysme avec la mort imminente de Charlotte Clarke, âgée de 57 ans, souffrant de diabète avancé et d’une grave infection dans la jambe, qui commence à se gangrener. Personne n’a jamais opéré un diabétique auparavant, surtout dans un cas aussi grave, de crainte des complications que peut entraîner l’anesthésie. Mais on espère que les injections d’insuline permettent de la stabiliser suffisamment longtemps pour qu’elle puisse tolérer l’anesthésie et que les chirurgiens aient le temps d’amputer sa jambe infectée.
Au début de juillet, Clarke est recommandée à Banting par un médecin militaire, l’ancien capitaine L.C. Palmer, que Banting a rencontré pendant la Première Guerre mondiale, à Cambrai, en France. Banting ne peut refuser de voir Clarke, qui est sur le seuil d’un coma diabétique. Elle est admise à l’hôpital général de Toronto, mais il n’y a pas d’insuline pour elle. Cependant, Banting croit possible de sauver Clarke, et peut-être d’autres diabétiques qui ont besoin d’une chirurgie vitale, pourvu qu’on lui administre de l’insuline. Comme l’alternative est une mort certaine, Banting juge le risque acceptable.
Le 10 juillet, Banting décide de limiter temporairement l’insuline fournie à cinq autres patients de l’hôpital afin d’administrer une dose à Clarke. À ce moment précis, l’insuline est de piètre qualité et il y en a peu, mais Banting croit pouvoir sauver Clarke avec le petit peu dont il dispose. Même si l’approvisionnement à Toronto est limité, il a reçu quelques doses d’insuline d’Eli Lilly et ne s’attend pas à ce que la production chez Connaught cesse complètement. Le lendemain, une fois Clarke stabilisée, Palmer procède à l’amputation de sa jambe droite, au-dessus du genou. L’opération se déroule bien et Palmer et Banting sont surpris de voir Clarke se remettre normalement de l’intervention. Une semaine plus tard, Palmer retire les points et l’incision semble en voie de se cicatriser. Cependant, Clarke ne reçoit pas d’insuline pendant les sept jours suivants en raison des difficultés d’approvisionnement.
En fait, Banting est de plus en plus angoissé par les problèmes de production d’insuline qui s’aggravent à Toronto. Après la visite de Clowes, il se demande pourquoi Eli Lilly est capable d’assurer une production d’insuline plus stable que Connaught. Est-ce que l’entreprise retient des renseignements importants? Ainsi, en consultation avec le Dr R.D. Defries, directeur adjoint de Connaught, Banting et David Scott, le chimiste principal du laboratoire, décident de se rendre à Indianapolis pour voir d’eux-mêmes ce qui se passe chez Eli Lilly.
À leur arrivée, Banting s’attend à une certaine réticence. Mais il s’étonne d’être accueilli à la gare par J.K. Lilly et Clowes, qui ont en main un colis contenant 150 unités d’insuline que Banting peut rapporter à Toronto et à l’usine, on prépare 150 autres unités pour l’expédition. Soulagé, Banting pleure à chaudes larmes, en s’appuyant sur l’épaule de M. Lilly.
L’équipe d’Eli Lilly s’étonne de cette pénurie d’insuline à Toronto et propose de retarder ses propres travaux cliniques afin de mieux approvisionner Toronto jusqu’à ce que la production chez Connaught soit stabilisée. Étonné par tout ce qu’il voit, Banting est surtout impressionné par l’immense distillateur sous vide qui semble bien supérieur au processus d’évaporation en tunnel que l’on utilise chez Connaught et qui paraît désuet en comparaison. Banting presse alors l’Université de Toronto d’accélérer l’installation d’un dispositif semblable chez Connaught.
Au moment où Banting revient à Toronto, le 27 juillet, l’état de Charlotte Clarke s’est grandement détérioré. Le moignon s’est infecté et Palmer craint de ne pas pouvoir la sauver, avec ou sans insuline. Banting se rend immédiatement à l’hôpital général de Toronto pour visiter Clarke et lui administrer de l’insuline ramenée d’Indianapolis. Dès que les injections reprennent, la plaie de Clarke commence à guérir. Elle finira par se rétablir complètement et marchera pendant de nombreuses années avec une prothèse.
Banting se rend alors au bureau de Sir Edmund Walker, président du conseil des gouverneurs de l’Université de Toronto, afin de lui demander la somme de 10 000 $. Cet argent est requis de toute urgence pour acquérir le distillateur à vide et d’autres équipements nécessaires afin de rehausser les normes de fabrication d’insuline aux laboratoires Connaught et les rapprocher de ce que Banting a observé chez Eli Lilly. Cependant, Walker n’accède pas immédiatement à sa demande. Il lui répond que le dossier sera abordé lors de la prochaine réunion du conseil des gouverneurs, à l’automne suivant. Frustré par ce report et par les pertes de vie qui risquent d’en découler, Banting demande à Walker s’il a l’autorisation de trouver les fonds ailleurs. Walker accepte et le lendemain, Banting prend le train pour New York.
Banting a reçu plusieurs offres d’aide financière de la part de médecins américains fortunés et il entend bien donner suite à l’offre du Dr Rawle Geyelin de New York. Geyelin, qui traite plusieurs patients diabétiques, avait impressionné Banting lors d’une récente visite à Toronto. Dès que Banting arrive à son bureau, Geyelin appelle Robert Bacon, père de l’un de ses patients, gravement atteint. Après une courte conversation, Geyelin demande à Banting à quel nom il doit faire le chèque de 10 000 $. Banting envoie immédiatement un télégramme à Defries pour lui demander d’aller de l’avant et de commander un nouveau distillateur à vide. Le don de 10 000 $ est officiellement accepté par le conseil des gouverneurs de l’U de T le 10 août, et le 17, le comité de l’insuline, lors de sa première réunion, confie à Connaught le mandat d’acheter l’équipement.
Pendant ce temps, l’usine de production d’insuline d’Eli Lilly fonctionne à plein régime au cours de l’été 1922, avec plus de 100 employés répartis sur trois quarts de travail dont l’objectif consiste essentiellement à remédier aux difficultés d’une production à grande échelle. Même si la production augmente, comme chez Connaught, Lilly peine à trouver suffisamment de tissus pancréatiques pour répondre à la demande. Au début d’août, Connaught et Eli Lilly produisent tous deux des quantités relativement fiables d’insuline et peuvent en distribuer à un plus grand nombre de spécialistes. J.K. Lilly est particulièrement surpris des progrès réalisés. Comme il l’écrit dans une lettre à Clowes datée du 4 août [TRADUCTION] « Je suis presque dépassé par cette situation exceptionnelle, et j’ai parfois de la difficulté à garder les pieds au sol et mon cerveau en bon état de marche ». Dans une autre lettre datée du 8 août, il ajoute [TRADUCTION] « Vous êtes parmi les saints des saints et avez certainement votre place sur le trône, parmi les élus. Il s’agit d’un développement formidable dont je ne peux que me réjouir. »
Cependant, ces beaux sentiments sont rapidement déçus par l’échec aux tests d’activité biologique de plusieurs lots d’insuline produits par Lilly. Les écarts quant à la concentration d’alcool provoqués par le recours à un autre type d’alcool autorisé par le gouvernement américain, jumelés à des variations de température et dans le processus d’extraction, contribuent à diminuer l’efficacité et la pureté de l’extrait et entraînent certaines réactions. Pour continuer de répondre à la demande, malgré ces écueils, Lilly doit doubler la production et Clowes demande à Banting de limiter ses commandes et les dosages à administrer. Le stress que subit l’équipe chargée de l’insuline chez Eli Lilly, et surtout Walden, est particulièrement intense. En août, la situation concernant l’insuline est marquée par un mélange frustrant de réussites miraculeuses et d’échecs inexplicables.
Ces frustrations continuent de se faire sentir jusqu’en septembre, mais au début du mois, les niveaux de production d’Eli Lilly – près du double de ceux de juin et juillet – permettent de rattraper les retards du mois d’août. On observe également des développements prometteurs chez Eli Lilly, qui a instauré un nouveau processus de production à grande échelle susceptible d’accroître considérablement les rendements et la pureté de l’extrait.
Pendant ce temps, chez Connaught, en septembre, Charles Best est aux prises avec divers problèmes, dont l’inondation des laboratoires de production à la suite de fortes pluies n’est pas le moindre. Certaines doses d’insuline jugées inutilisables sont retournées par Banting et la clinique du diabète de la rue Christie. Le 11 septembre, Best écrit à sa fiancée, Margaret Mahon, que « ce lundi est bien sombre. Macleod demande plus de doses et de meilleure qualité ».
Le 19 septembre, après que Best ait passé toutes ses soirées et tous ses dimanches au laboratoire pendant deux semaines, les problèmes sont en grande partie résolus et il peut enfin annoncer à Margaret qu’il a eu une bonne journée de production. En plein cœur de cette tourmente, Best commence également des études en médecine, mais il est si occupé qu’il demande à des camarades de classe de prendre des notes pour lui.
Les efforts que déploie Best pour améliorer la production d’insuline et sa purification sont soutenus par l’expertise en chimie du Dr Peter J. Moloney, le premier chercheur en chimie du laboratoire. Avant l’arrivée des premiers pH-mètre (le premier sera construit en 1934), Moloney invente une électrode à hydrogène à réaction rapide (également appelée « l’électrode Moloney ») pour mesurer avec plus d’exactitude et de rapidité l’acidité des cultures bactériologiques utilisées dans la production de vaccins et d’antitoxines. L’électrode Moloney se révèle également utile pour mesurer le pH lors de la production d’insuline.
Les travaux initiaux de Moloney sur la purification de l’insuline reposent sur des recherches antérieures sur la purification de protéines au moyen de l’acide hippurique, un composé que l’on trouve dans l’urine. La perte d’efficacité inhérente à l’ébullition de ces solutions incite les chercheurs à se tourner vers une meilleure approche, soit l’adsorption de protéines à partir de solutions aqueuses et au moyen de certaines substances, notamment l’acide benzoïque, que l’on peut par la suite dissoudre. L’acide benzoïque est utile grâce à sa solubilité relative dans l’eau et à « la séparation fine qu’il permet lorsqu’un sel dissous est traité avec cet acide », comme le notera Moloney dans l’introduction de son article intitulé « Concentration of Insulin by Adsorption on Benzoic Acid » (concentration de l’insuline par adsorption en acide benzoïque), rédigé par D.M. Findlay.
La méthode de l’acide benzoïque présente un avantage marqué dans la production d’insuline à grande échelle. Elle permet en effet d’éviter de recourir aux énormes quantités d’alcool ou d’acétone requises pour la précipitation fractionnée des protéines et la précipitation finale de l’insuline. Le produit final contient ainsi beaucoup moins de matériau protéique, limitant ainsi les réactions. Cependant, cette méthode requiert des étapes de filtration longues et fastidieuses qui en freinent l’utilité. Néanmoins, quelque 250 000 unités d’insuline produites grâce à la méthode de l’acide benzoïque (ou « l’insuline Moloney », comme l’appellent des infirmières de Toronto) sont produites chez Connaught et utilisées en clinique à Toronto au cours de l’automne 1922, avec des résultats très satisfaisants, selon Best.
Pendant ce temps, à Indianapolis, on installe les équipements de production à grande échelle chez Eli Lilly. Comme Clowes le décrit à Macleod, « de grandes quantités d’Iletin devraient être bientôt disponibles » (« Iletin » est le nom commercial qu’emploie Eli Lilly pour son insuline). Best fait un autre voyage à Indianapolis pour voir les nouveaux équipements et en apprendre davantage sur les nouveaux processus de production mis en place par Walden.
L’approche de Walden repose sur la « magie » du point isoélectrique, ou niveau de pH, de l’extrait dans une solution à base d’alcool : à ce point isoélectrique, un principe actif plus pur se précipite. Walden et Eda Bachman ont pris part à un programme de recherche fondamentale chez Lilly visant à déterminer les points isoélectriques des substances utilisées dans plusieurs autres produits de Lilly. Le point isoélectrique est une mesure bien connue des chimistes, définie comme la valeur du pH pour laquelle le transport d’un protéide dans un champ électrique est nul, c’est-à-dire le pH pour lequel le protéide est électriquement neutre. À ce point isoélectrique précis, les protéines se précipitent plus facilement, ou se séparent de la solution – une propriété utile pour séparer des mélanges de protéines ou d’acides aminés.
À l’automne 1922, les problèmes de stabilité de l’insuline chez Lilly sont attribués à la variation des niveaux de pH entre les lots. Walden assure un suivi étroit de ces niveaux et découvre que la dégradation de la solution d’insuline est causée par la formation graduelle d’un précipité dans la solution qui contient également le principe actif, ce qui a pour effet de limiter l’activité du reste de la solution d’insuline. Walden constate alors que le précipité est bien plus pur et efficace que ce qu’on avait observé auparavant. Il ajuste donc le pH de la solution d’extrait pancréatique au point isoélectrique de l’insuline pour favoriser une précipitation optimale. Comme le décrit l’historien Michael Bliss [TRADUCTION] « Recueillez le précipité, jouez un peu avec les réglages, et vous obtiendrez de loin la meilleure insuline produite à ce jour ». [TRADUCTION] « Le produit ainsi obtenu affiche une stabilité plusieurs fois supérieure et sa pureté est de dix à cent fois plus élevée que le meilleur produit obtenu jusqu’à maintenant », écrira Walden.
Le 1er octobre, la nouvelle usine de production d’insuline à grande échelle de Lilly est en service et fait appel au processus de purification et de précipitation au point isoélectrique. Rapidement, on obtient un excédent d’insuline, ce qui donne lieu à des échanges entre Clowes et le comité de l’insuline de l’U de T sur la meilleure façon d’utiliser ces doses. Même si Clowes est pressé d’étendre la distribution d’Iletin au-delà d’une liste précise de spécialistes du diabète au Canada et aux États-Unis, Macleod et d’autres membres du comité s’y opposent et demandent que l’on attende une meilleure stabilité des processus de production à grande échelle. Selon Macleod, l’efficacité de l’extrait continue de varier et la présence de protéines dans les échantillons de Lilly demeure souvent trop élevée et peut se révéler dangereuse.
En outre, plus tard en octobre, on observe des problèmes de stabilité. Auparavant, il y avait un léger délai entre le moment où une fiole d’Iletin était produite et le moment où l’extrait était administré. Par conséquent, les chimistes travaillant au processus de production ont graduellement négligé la mesure des niveaux d’activité au fil du temps. Afin de surmonter le problème de stabilité, Lilly a dû revenir à une production à petite échelle et demander conseil à l’équipe de Toronto. Au début de novembre, Best aura déjà fait trois fois le voyage vers Indianapolis.
Le 11 novembre, peu après son retour d’Indianapolis, Best rapporte au directeur de Connaught, le Dr J.G. FitzGerald, que les laboratoires produisent environ un litre d’insuline par semaine et que l’usine de Lilly peut maintenant fabriquer une insuline de bonne qualité. Cependant, Lilly continue d’éprouver des problèmes avec la dégradation du niveau d’activité de l’extrait, c’est-à-dire que l’effet de contrôle glycémique de chaque injection ne dure pas aussi longtemps qu’il ne devrait. Connaught n’observe pas les mêmes problèmes de stabilité, car son insuline est utilisée dès qu’elle est produite. Ce problème sera réglé par des tests normalisés et plus rigoureux pour surveiller la stabilité au fil du temps.
À la fin de décembre, et une fois le problème de stabilité réglé et l’insuline produite de façon constante chez Lilly, le comité de l’insuline instaure une politique exigeant que des échantillons de chaque lot d’Iletin destiné à la vente soient envoyés à Toronto aux fins de tests physiologiques et cliniques. Les résultats seraient ensuite envoyés par télégramme dès que possible, précisant si le lot est approuvé ou rejeté. En outre, et ce, pendant une période limitée, si l’approbation du lot ne parvient pas chez Lilly dans un délai d’une semaine suivant l’envoi des échantillons, l’entreprise peut distribuer l’insuline à ses propres risques, mais devra rappeler les doses si le comité juge les échantillons insatisfaisants sur les plans du dosage ou de l’efficacité.
Vers la mi-février 1923, Eli Lilly atteint à nouveau des niveaux de production qui excèdent la demande des spécialistes du diabète, ce qui relance les discussions avec le comité de l’insuline sur une stratégie de distribution allant au-delà de la liste des spécialistes. Même si les membres du comité n’ont plus de craintes quant à la stabilité du processus de production à grande échelle, qui permet d’obtenir des doses d’insuline stable et de façon constante, il est impossible de procéder à une plus vaste distribution tant que l’on n’aura pas l’assurance que les médecins non spécialistes savent comment prescrire et administrer l’insuline, et traiter les patients diabétiques. Aux États-Unis, cette formation repose sur des publications spécialisées destinées aux médecins, alors qu’au Canada, on suggère plutôt une formation en personne, initialement à l’Université de Toronto, à partir d’avril 1923.
Defries réfléchit également à la situation entourant la production d’insuline au Canada. Clowes propose qu’Eli Lilly réponde à la demande en insuline du Canada directement, ou indirectement par le truchement de Connaught, en envoyant de l’insuline en vrac à Connaught, qui se chargera de la préparer et de la distribuer. Il ne croit pas possible de produire suffisamment d’insuline dans un laboratoire universitaire. Dans une lettre du 14 mars à Falconer, président de l’U de T, Defries lui fait part de ses préoccupations. La presse évoque fréquemment la capacité limitée des installations du pavillon de médecine de Connaught, qui l’empêche d’accélérer et d’accroître sa production d’insuline. En outre, le bâtiment n’est pas suffisamment grand, ni suffisamment équipé pour traiter les grandes quantités de tissus pancréatiques de bœuf requis pour lancer le processus.
Les médias et certains politiciens avancent que le gouvernement fédéral devrait verser des fonds à Connaught pour que les laboratoires puissent intensifier leur production d’insuline et améliorer la disponibilité de l’extrait un peu partout au Canada. En même temps, on demande également au gouvernement de l’Ontario de financer les travaux de recherche de Banting. Le comité de l’insuline saurait sans nul doute utiliser ces fonds à bon escient, d’autant que « les travaux ont été menés jusqu’à présent grâce à l’argent emprunté aux laboratoires Connaught », tel que précisé dans les journaux du 3 mars. Les médias font référence à une avance de 5 000 $ versée par FitzGerald à partir des fonds de Connaught, à Banting, Best, Collip et Macleod à la fin de janvier 1922.
[TRADUCTION] « Il est souhaitable, souligne Defries à Falconer, de souligner dans toute requête au gouvernement la nécessité de poursuivre ces travaux aux laboratoires d’antitoxines de Connaught. » Au cours des deux semaines précédentes, la distribution d’insuline a connu une accélération marquée et la demande est également à la hausse. Connaught est déjà responsable de distribuer l’insuline partout au Canada, du moins jusqu’en juin 1923, et une décision s’impose. [TRADUCTION] « Comme cette substance doit être administrée à de nombreuses personnes chaque jour, suggère Defries, et comme le traitement de ces nombreux patients risque de devenir un problème pour les gouvernements provinciaux et les municipalités, il serait certainement très utile d’en assurer la distribution au coût le plus bas possible. » [TRADUCTION] « En outre, souligne-t-il à Falconer, l’agrandissement de nos installations sera indispensable. » Il apparaît donc que l’université devra soumettre les besoins de Connaught au gouvernement, en mettant l’accent sur un financement de 20 000 $ pour agrandir les laboratoires afin de poursuivre la recherche et la production d’insuline pour des usages expérimentaux et cliniques. [TRADUCTION] « Je ne sais pas comment nous pourrions obtenir ces fonds plus tard, alors que le gouvernement semble maintenant ouvert à nos demandes », mentionne Defries.
Lors de la réunion du comité de l’insuline du 10 avril, Defries rapporte un surplus considérable d’insuline et demande conseil sur la façon de distribuer ces surplus au Canada. Mais pour écouler ces surplus, les médecins des autres provinces doivent apprendre à utiliser l’insuline, en se fondant sur l’expérience de l’Ontario à cet égard. Une distribution élargie, au-delà des spécialistes du diabète et des médecins ayant des patients diabétiques, requiert également l’agrandissement et la mise à niveau des installations de production chez Connaught. Le recours à la technique du point isoélectrique lors du processus de précipitation et de purification constitue l’une des percées qui permet une production plus efficace dans les installations rudimentaires de Connaught, au sous-sol du pavillon de médecine. Mais la limite de ces installations a clairement été atteinte. Pour Defries, le grand défi sera de trouver un endroit convenable et suffisamment de capital pour payer les équipements nécessaires.
Au début d’avril 1923, un plus grand local devient disponible pour les installations de production d’insuline de Connaught, et le conseil des gouverneurs de l’Université autorise Defries à profiter de l’occasion. Un bâtiment du campus qui hébergeait le Y.M.C.A de l’université, situé au nord-ouest de la rue College et de l’avenue University (et qui sera plus tard remplacé par l’actuel édifice FitzGerald) est sur le point d’être démoli : Defries doit agir rapidement. Mais le financement des rénovations nécessaires et l’achat de l’équipement demeurent problématiques. Defries présente ses demandes au premier ministre de l’Ontario, Ernest C. Drury, qui approuve une subvention provinciale de 35 000 $.
Grâce au financement complémentaire de Connaught, les rénovations vont bon train en juin et juillet, pour un coût total de 43 000 $. Comme Defries l’explique à un journaliste, Connaught peut maintenant produire suffisamment d’insuline pour tout le Canada, à un prix de moins en moins élevé. En avril 1923, « l’insuline-Toronto », comme sera nommé le produit de Connaught, se vend 5 ¢ l’unité. Mais vers la mi-mai, le prix passe à 4 ¢ l’unité. Au 1er juillet, Connaught se fixe l’objectif de vendre son insuline pratiquement au prix coûtant.
Un article du 1er août dans The Globe rapporte que les travaux dans le bâtiment rénové sont partiellement terminés et que Best y a déjà installé son bureau. On indique également qu’il s’agira du seul laboratoire de production d’insuline au Canada, mais que les installations de Connaught pourront également fournir l’extrait à tous les pays qui n’ont pas leurs propres capacités de production.
Vers la fin d’août, l’humeur au sein de l’équipe de l’insuline à Toronto, et dans la ville, est à l’optimisme. Banting et Best viennent d’inaugurer officiellement l’exposition nationale canadienne, et les nouvelles installations de production d’insuline de Connaught sont une attraction très populaire de l’événement, qui se tient dans l’immeuble du gouvernement de l’Ontario. Comme le rapporte The Globe le 27 août, [TRADUCTION] « Une immense affiche dans l’édifice du gouvernement, affichant le mot Insuline et proclamant qu’elle a été découverte au département de physiologie de l’Université de Toronto et est maintenant produite aux laboratoires Connaught, attire l’attention de tous ceux que cette innovation intéressera. » On y expose également un grand distillateur à vide, qui permet d’évaporer l’alcool pour séparer l’insuline à faible température », ainsi que des échantillons disposés sur un tableau pour montrer les différentes étapes du processus de production. L’exposition attire les foules. L’intérêt du public pour l’insuline est si grand que « déjà, plus de 3 000 brochures rédigées par Best sur le sujet ont été distribuées. »
En novembre, comme le rapporte le Toronto Star, « l’usine d’insuline » de Connaught vaut plus de 35 000 $ et produit 250 000 unités par semaine; un diabétique a besoin, en moyenne, de 15 à 20 unités par jour. Best est responsable des installations, avec le soutien étroit de David Scott, qui dirige une équipe de 26 employés travaillant nuit et jour pour répondre à la demande du Canada et d’ailleurs. L’insuline de Connaught est exportée en Irlande, en Afrique du Sud, en Nouvelle-Zélande, en Australie et dans plusieurs autres pays qui n’ont pas encore leurs propres installations de production. Le prix demandé par Connaught, comme pour ses vaccins et antitoxines, repose entièrement sur le coût des matériaux et de la production, puisque les laboratoires ne sont pas considérés comme une « entreprise commerciale ». En juin, le prix de l’insuline au Canada était de 3 ¢ l’unité et vers la fin de novembre, il tombe à 2 ¢; la production est envoyée à certains départements dédiés au diabète dans les hôpitaux, ou à des médecins ayant reçu la formation requise pour l’administrer.
Eli Lilly est autorisé à commencer la distribution de l’Iletin, sur ordonnance d’un médecin, en octobre 1923. Initialement, quelque 7 500 médecins traitant 25 000 patients diabétiques obtiennent l’extrait. Au même moment, Lilly établit son plan d’exportation de l’insuline dans plusieurs pays. Tout au long de l’année 1923, le comité de l’insuline travaille avec plusieurs compagnies pharmaceutiques américaines intéressées à obtenir une licence pour produire de l’insuline. Au départ, neuf demandes sont déposées, dont sept seront finalement retenues, soit celles de Parke Davis & Co. de Detroit; de Frederick Stearns & Co., également de Detroit; de Wilson Laboratories à Chicago; de H.K. Mulford & Co. de Philadelphie; de Lederle Antitoxin Laboratories, établi à Pearl River, N.Y.; d’E.R. Squibb à New Brunswick, NJ; et d’Arlington Chemical Co. de Yonkers, N.Y. Les inspections menées aux installations d’Armour & Co. à Chicago, et de Berg Biological Laboratories à Brooklyn, N.Y., les éliminent d’emblée.
En même temps, le secrétaire du comité doit gérer une volumineuse correspondance liée à la négociation des droits internationaux, surtout avec l’Inde, la Roumanie, la Hongrie, la Tchécoslovaquie, la Chine, la Grèce et l’Australie. La production de l’insuline au Danemark, au Nordisk Insulinlaboratorium, pour répondre aux besoins des diabétiques de Scandinavie, est déjà bien établie à l’automne 1923. Les préparatifs de Nordisk ont commencé presque un an plus tôt, avec la visite à Toronto du professeur August Krogh de l’Université de Copenhague. Ce dernier a reçu le Prix Nobel en physiologie et en médecine en 1920 et, à l’automne 1922, alors qu’il visite les États-Unis pour y donner une série de conférences, il entend de plus en plus parler des succès de l’insuline pour traiter les patients diabétiques.